Sherlock Holmes (Downey Jr) digambarkan sedang menghadapi misteri bangkitnya kembali Lord Blackwood (Strong) dari alam kubur. Bersama partner setianya, John Watson (Law), yang sebenarnya ingin menjauhkan diri dari berbagai masalah yang sering ditimbulkan Holmes menjelang pernikahannya dengan Mary Morstan (Reilly), mereka mencari pemecahan misteri yang tepat untuk mencegah Lord Blackwood mewujudkan idenya untuk menjadikan London sebagai langkah awalnya dalam menguasai dunia. Tentu saja, dalam perjalanan pemecahan misteri tersebut, Holmes harus berhadapan dengan misteri lainnya, misteri hati dari seorang wanita bernama Irena Adler (McAdams).
Eccentric consulting detective, Sherlock Holmes and Doctor John Watson battle to bring down a new nemesis and unravel a deadly plot that could destroy England.
