Sherlock Holmes: A Game of Shadows, penonton akan dihadapkan pada segala permasalahan yang sedang dialami oleh Sherlock Holmes (Downey, Jr.). Melanjutkan kisah romansa dari seri sebelumnya, Holmes masih belum dapat melepaskan hasrat kasihnya terhadap Irene Adler (Rachel McAdams) yang sekali lagi kembali mencoba untuk mengelabui dirinya. Kemudian ada permasalahan yang terjadi dalam persahabatannya dengan John Watson (Jude Law). Entah mengapa, Holmes rasa kurang begitu nyaman dengan pernikahan yang akan dialami oleh Watson dengan Mary Morstan (Kelly Reilly). Bukan karena ia kurang yakin bahwa Mary adalah wanita yang tepat untuk Watson, namun lebih karena Watson yang bertekad akan melepaskan segala penyelidikan yang ia lakukan bersaman dengan Holmes selepas pernikahannya kelak. Pun begitu, Watson terpaksa sekali lagi harus bergabung bersama Holmes dalam sebuah penyelidikan setelah Holmes mengungkapkan bahwa dirinya dan Mary kini sedang berada dalam incaran Professor James Moriarty (Jared Harris) untuk kemudian disingkirkan karena Holmes sedang berusaha untuk menggagalkan rencana Moriarty untuk mengadu domba beberapa negara agar tercipta sebuah perang dalam skala yang besar. Lewat penyelidikan yang mereka lakukan terhadap Simza (Noomi Rapace), seorang wanita gypsy yang saudaranya diduga terlibat dengan komplotan yang dibentuk oleh Moriarty, Holmes, Watson dan Simza akhirnya secara perlahan mulai berhasil membuka satu-persatu rencana Moriarty untuk kemudian berusaha menggagalkannya.
There is a new criminal mastermind at large (Professor Moriarty) and not only is he Holmes’ intellectual equal, but his capacity for evil and lack of conscience may give him an advantage over the detective.
