Bersetting di Boston pada tahun 1950-an, Shutter Island dibuka dengan adegan perkenalan antara seorang US Marshall, Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio), dengan Chuck Aule (Mark Ruffalo), yang juga seorang US Marshall, dan akan menemaninya menyelidiki sebuah kasus di sebuah institusi mental, Ashecliffe Hospital, di Shutter Island. Ashecliffe sendiri bukanlah sebuah institusi mental biasa. Ashecliffe dibangun untuk menampung mereka para penjahat-penjahat kelas kakap yang memiliki kelainan jiwa. Para staf di institusi mental ini sendiri baru saja mengalami kegemparan setelah salah seorang pasiennya, Rachel Solando (Emily Mortimer), ditemukan menghilang dari ruang tahanannya secara misterius. Karena itulah, Teddy dan Chuck dipanggil, untuk meneliti dimana keberadaan Rachel saat ini. Setibanya di Shutter Island, dan dibawa ke Ashecliffe, Teddy dan Chuck berkenalan dengan Dr John Cawley (Ben Kingsley), dokter yang mengelola institusi mental tersebut. Dari penjelasan Dr Cawley, didapatlah informasi bahwa Rachel — yang berada disana karena membunuh ketiga anaknya dengan cara menenggelamkan mereka satu persatu ke dalam sebuah danau — menghilang dari kamarnya yang sebenarnya telah dikunci dengan ketat. Perlahan-lahan, Teddy dan Chuck mulai menemukan banyak petunjuk mengenai berbagai keanehan yang terjadi di institusi mental tersebut. Di sisi lain, Teddy sendiri harus berjuang melawan dirinya sendiri yang terus dihantui oleh sang istri, Dolores (Michelle Williams), yang tewas dalam sebuah peristiwa kebakaran. Dalam khayalannya, Dolores sering sekali memberikan petunjuk pada Teddy mengenai keberadaan Rachel, serta keberadaan Andrew Laeddis (Elias Koteas), pria yang menyulut kebakaran dan menewaskan Dolores. Jadilah kini Teddy harus berjuang untuk menemukan Rachel, sekaligus menemukan Andrew Laeddis untuk, seperti petunjuk istrinya, dibunuhnya.
World War II soldier-turned-U.S. Marshal Teddy Daniels investigates the disappearance of a patient from a hospital for the criminally insane, but his efforts are compromised by his troubling visions and also by a mysterious doctor.
